МОСКВА офис +7(495)-212-07-32

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 8(812)-425-33-60

Библиотека полезных статей

Гормон роста против жира. Научные исследования

Наблюдение, что секреция гормона роста (ГР) замедляется при ожирении и обратима при потере веса, подсказало проведение большой группы исследований, которые помогли нам понять, как ГР действует на адипоциты для того, чтобы регулировать липолиз и липогенез. Соответственно, мы начинаем понимать, как адипоциты, как органы секреции, влияют на регулирование секреции ГР.

Замедленная секреция ГР при ожирении, а также преимущественно липолитические эффекты ГР подсказали проведение ряда исследований, в которых ГР успешно использовался для индуцирования значительной потери веса у пациентов с ожирением.

В этом кратком обзоре мы сначала рассмотим влияние ГР на функцию адипоцитов, потом обратимся к обратному предмету регулированию адипоцитами секреции ГР с особым вниманием на то, как ожирение замедляет секрецию ГР. Наконец, мы посмотрим, как ГР терапевтически использовался для лечения ожирения.

Физиологическое воздействие ГР на адипоциты

Два энзима активны в адипоцитах, которые представляют первостепенную важность в регулировании липогенеза (накопления жира) и липолиза (разложение накопленных триглицеридов на свободные жирные кислоты [СЖК]) – это липопротеин липаза (ЛПЛ) и гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ), на обоих влияет ГР. Накопление триглицеридов в жировой ткани управляется преимущественно ЛПЛ.

Триглицериды переносятся в жировые клетки для хранения в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикронов. ЛПЛ синтезируется адипоцитами и потом секретируется в межклеточное пространство, после чего она прикрепляется к просветной части сосудистого эндотелия сосудов, доставляющих адипоциты. Именно гидролиз триглециридной фракции ЛОНП и частиц хиломикронов высвобождает СЖК, которые захватываются адипоцитами.

Было показано, что ГР оказывает ингибирующий эффект на адипозную ЛПЛ (1, 2) с сокращением активности ЛПЛ, более выраженным в отложениях внутрибрюшного жира, чем подкожного (3). Как именно ГР ингибирует ЛПЛ- неясно. По-видимому, лечение ГР не влияет на экспрессию гена ЛПЛ или уровни иРНК, так что предполагается, что влияние – посттрансляционное, с ГР неким образом, препятствующим деятельности энзима (1).

В любом случае, итоговый эффект состоит в том что ГР сокращает поглощение свободных жирных кислот жировыми клетками, в четком антилипогенном эффекте.

Нужно отметить, что ряд других гормонов значительно влияет на активность ЛПЛ. Инсулин - это гормон с наибольшей способностью стимулировать активность ЛПЛ, участвуя в хорошо известном липогенном эффекте этого гормона. Катехоламины (например: адреналин), напротив, сильные отрицательные регуляторы ЛПЛ, способствующие ее способности блокировать накопление жира. Тестостерон и эстроген оба ингибируют ЛПЛ, способствуя их свойствам сжигать жир (4).

Второй энзим, который преобладает в адипоцитном метаболизме - это гормон чувствительная липаза (ГЧЛ). ГЧЛ несет ответственность за гидролиз накопленных триглицеридов в глицерол и свободные жирные кислоты. СЖК, гидролизованные таким образом, могут покидать адипоцит и перемещаться в крови к другим тканям, где они могут использоваться как топливо, преимущественно в рабочих мышцах (Как адипоциты, входящие с жирами, глицерольная часть триглицеридов должна удаляться для того, чтобы свободные жирные кислоты покинули жировые клетки).

ГР усиливает действие ГЧЛ двумя путями. Во-первых: ГЧЛ активируется катехоламинами, которые действуют, как агонисты бета 1, бета 2 и, возможно, бета 3 рецепторам в адипоцитах. Вот как симпатомиметические лекарства, такие как эфедрин и кленбутерол стимулируют сжигание жира:Они действуют, как бета агонисты, чтобы стимулировать ГЧЛ. Было показано, что ГР способен индуцировать рецепторы бета 2 в адипоцитах; большее количество рецепторов бета 2 означает большую активность ГЧЛ (5).

Кстати говоря, это - один из путей, которым андрогены стимулируют также липолиз, посредством положительной регуляции адренорецепторов. Бета-рецепторы используют циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) «второго мессенджера» для того, чтобы передать свой сигнал в клетку, что, в конце концов, активирует ГЧЛ. Сигнал заканчивается энзимной фосфодиэстеразой. Было показано, что ГР способен блокировать фосфодиэстеразу, пролонгируя активность ГЧЛ (5).

Итак, мы видим, что ГР стимулирует липолиз через ГЧЛ двумя путями: он положительно регулирует рецепторы, которые активируют ГЧЛ и это пролонгирует передачу сигналов, которая поддерживает функционирование ГЧЛ.

Помимо воздействия на метаболическое функционирование адипоцитов, ГР управляет дифференцированием и пролиферацией адипоцитов.Дифференцирование относится к процессу, посредством которого преадипоциты активируют гены, которые направляют их на путь становления полностью функционирующих зрелых адипоцитов, способных выполнять вышеописанные метаболические и секреторные процессы, а также хранения липидов.

Пролиферация относится к увеличению количества клеток посредством повторяющегося деления клеток. Здесь смешиваются действия ГР. Мы знаем, что ГР стимулирует выработку печенью инсулино-подобного фактора роста 1 (ИФР-1), который отвечает за многие метаболические и, возможно, анаболические действия ГР. Было показано, что ИФР-1 способно стимулировать пролиферацию преадипоцитов, увеличив пул потенциальных взрослых жировых клеток (6). С другой стороны, ГР сам ингибирует дифференцирование этих клеток предшественников во взрослые адипоциты. Несмотря на это противоречивое воздействие ГР/ИФР-1 на пролиферацию и дифференцирование адипоцитов, результирующим эффектом лечения ГР лиц с ожирением в ряде исследований является сокращение ожирения.


Свободные жирные кислоты и секреция ГР
ГР и СЖК функционируют вместе в процессе регулирующей обратной связи. Мы видели выше, как ГР стимулирует липолиз, приводя к образованию повышенных уровней СЖК. СЖК, в свою очередь, действует как отрицательная обратная связь и ингибирует секрецию ГР. Считается, что циркулирующие свободные жирные кислоты, содержание которых повышено при ожирении, частично отвечают за подавление ГР, наблюдаемое в этом состоянии (Уровни СЖК в плазме при ожирении повышаются преимущественно из-за того, что количество СЖК высвободившееся из расширенной массы жировой ткани, превышает нормальное, хотя скорость липолиза из отдельных жировых клеток оказывается нормальной).

Общепринято, что циркулирующие СЖК быстро разделяются на части в плазменных мембранах клеток гипофиза, секретирующих ГР. Считается, что это изменяет функцию протеинов, заключенных в плазменной мембране, возмущая передачу сигналов между клетками и ингибируя высвобождение ГР (9). Исследования на животных показали, что СЖК также способны прямо воздействовать на гипоталамус, чтобы повысить высвобождение соматостатина с результирующим ингибиторным эффектом на высвобождение ГР.

Наличие этого гипоталамусного эффекта у людей - спорно (10). По-видимому, ни один из известных стимулов высвобождения ГР не способен обойти подавляющие эффекты повышенного содержания СЖК. Как пример актуальности для атлетов, хорошо известным стимулом высвобождения ГР являются физические упражнения. Внешне парадоксально, физические упражнения также повышают уровни СЖК кислоты, поскольку липолиз повышается для того, чтобы доставлять СЖК к мышцам, для того, чтобы они служили источником топлива.

Однако, поскольку во время упражнений выделяется никотиновая кислота, мощный ингибитор высвобождения СЖК из адипоцитов, низкие уровни СЖК, как результат поступления никотиновой кислоты, были связаны с 3-6 кратным повышением концентраций гормона роста в результате упражнений. Отсутствие доступности СЖК, как основы топлива, также отрицательно влияет на физическую работоспособность.

Это может иметь практическое значение для любого, использующего никотиновую кислоту для повышения уровней холестерина липопротеина высокой плотности (ЛПВП), поскольку известно, как действует анаболический стероид, используемый атлетами (Известно, что анаболические стероиды, в целом, и оральные 17 альфа алкилирующие стероиды, в частности, значительно снижают уровень ЛПВП или «хорошего» холестерина).

Несколько удивительно, в свете обсуждавшегося выше, что СЖК ингибируют высвобождение ГР, секреция ГР повышается во время голодания, как у людей с ожирением, так и нормальных людей после назначения "гормона роста" высвобождающего гормона (РГГР), несмотря на повышение уровней СЖК, связанных с постом. Как противоречие теории цитировалось, что СЖК ухудшает секрецию ГР при ожирении (12).

Однако, как упоминалось выше, грелин может быть более важным, чем РГГР в стимулировании высвобождения ГР во время голодания. В то время как СЖК сокращает способность грелина стимулировать высвобождение ГР, грелин частично устойчив к этому ингибирующему эффекту СЖК.Поэтому возможно, что результаты, описанные в (12), смешивались с эффектом грелина на ГР во время голодания.

В любом случае, ГР обычно низкий при ожирении и, как следствие, здесь имеется потеря обычного липолитического эффекта ГР, наблюдающегося у нормальных людей. Это подсказывает экспериментальное использование ГР для попытки обращения ожирения в ряде исследований.

Повышенный иммунный клиренс ГР при ожирении

Исследования показали, помимо снижения продукции ГР при ожирении, также повысился иммунный клиренс ГР. Хотя и необязательно это эффект, прямо приписываемый воздействию адипоцитов на ГР, внесет свой вклад в понижение общих уровней ГР в плазме (13). Не хорошо понятое, это явление было приписано или повышенной клубочковой фильтрации ГР, изменений в метаболизме печени или повышенной обработке избыточных запасов телесного жира.

Влияние жировой ткани на ИФР-1

Несмотря на то, что уровни ГР при ожирении обычно подавляются, полные уровни ИФР-1 в сыворотке нормальные или высокие, а уровни свободного ИФР-1 соответственно этому повысились (5). Это может показаться удивительным, поскольку, как обсуждалось выше, ИФР-1 обычно производится в печени под воздействием ГР. Можно было наблюдать противоположное. низкий ГР при ожирении, приводящий к низкому уровню циркулирующего IGF-1.

Однако, наблюдение, что уровни иРНК ИФР-1 в жировых клетках почти такие же высокие, как и находящиеся в печени, привело к предположению, что адипоциты могут вносить значительный вклад в уровни циркуляции ИФР-1 (5). В этом случае нормальная отрицательная обратная связь ИФР-1 на секрецию ГР может повлиять частично на пониженные уровни ГР, наблюдаемого при ожирении.

По-видимому адипоциты секретируют ИФР-1 в ответ на ГР, и при ожирении, отдельные жировых клетки могут секретировать меньше ИФР-1, чем в нормальных субъектах. Чистый полный эффект повышенного количества жировых клеток в субъектах с ожирением должно сдвинуть это к наблюдаемому повышению ИФР-1. Пониженный ГР вследствие повышенного ИФР-1 при ожирении обеспечивает другое разумное обоснование для использования ГР для лечения ожирения.


Ингибирование секреции ГР и передачи сигналов инсулином
Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто связаны с ожирением. Исследования показали, что оба нормальных физиологических уровня инсулина (14), а также гиперинсулинемия, связанная с ожирением, притупляют отклик ГР на РГГР и могут вносить вклад в дефицит ГР, наблюдаемый при ожирении (15). Хотя точный механизм, которым инсулин регулирует секрецию ГР неизвестен, существует ряд возможностей.

В клетках аденомы передних долей гипофиза как у крыс, так и у людей были найдены специфические участки связывания инсулина.Ингибирование синтеза и высвобождения ГР и подавление содержания иРНК ГР, также наблюдалось, когда гипофизарные клетки подвергались воздействию инсулина. Таким образом, инсулин может оказывать прямой ингибирующий эффект на гипофиз.Рецепторы инсулина также присутствуют в гипоталамусе, так что возможно, что инсулин действует и здесь.

Также было предположено, что инсулин может ингибировать высвобождение ГР, понизив уровни аминокислот в плазме, поскольку аминокислоты стимулируют высвобождение ГР. Также наблюдалось, что инсулин снижает уровни грелина, мощного средства для усиления секреции ГР, в циркулирующей крови (16).

In vitro, также было показано, что инсулин в непеченочной ткани блокирует транслокацию рецептора ГР от цитозоля до поверхности клеток с эффектом ингибирующего связывания ГР с его рецептором.Это может быть другой путь, каким гиперинсулинемия, связанная с ожирением, нарушает передачу сигналов ГР (17).


Терапия гормонами роста для лечения ожирения
Мы обсудили ряд причин, по которым ГР может потенциально иметь терапевтическое использование при лечении ожирения вследствие его липолитического действия.Тем не менее, результаты испытаний были противоречивы. Эта противоречивость, объединенная с побочными эффектами лечения, которые включают резистентность к инсулину, отек, атралгию и синдром карпального туннеля, чтобы назвать несколько, подсказала некоторым критикам занять сильную позицию против использования ГР для лечения ожирения.

ЦЕЛЬ: Суммировать отчеты в литературе, относящиеся к эффекту лечения ожирения гормонами роста (ГР).

МЕТОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Были рассмотрены и суммированы клинические попытки лечения ГР пациентов с ожирением. Например, регистрировалась информация, относящаяся к воздействию ГР на телесный жир и распределение телесного жира, переносимости глюкозы/ резистентность к инсулину и отрицательные последствия лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ: ГР, введенный вместе с гипокалорийной диетой, не повысил потерю жира или не сохранил массу мышечной ткани. Ни одно исследование не дало строгого доказательства независимого полезного эффекта ГР на висцеральное ожирение. Во всех исследованиях кроме одного, терпимость к глюкозе во время лечения ГР относительно плацебо понизилась.

ВЫВОД: Объем исследований показывает небольшие или отсутствие полезных эффектов ГР лечения ожирения несмотря на низкие концентрации ГР в сыворотке, связанные с ожирением (18).

Несмотря на суровый тон этих исследований, ряд исследований показал положительный эффект ГР на потерю жира, с вышеупомянутыми побочными эффектами, которые обратимы при окончании лечения. Кроме этого, бесчисленные отдельные отчеты бодибилдеров и атлетов вносят вклад в доказательство того, что ГР может быть эффективным для потери жира.

Вполне вероятно, что многие из исследований, которым не удалось продемонстрировать потерю веса после приема ГР, принимали чрезвычайно высокие дозы, которые или были усилены предварительно существовавшей гиперинсулинемией или гиперинсулинемией, индуцированной впоследствии, что сдвигает любые липолитические эффекты ГР.

Мы обсудили ряд путей, которыми ГР стимулирует липолиз, главным эффектом было стимулирование гормон-чувствительной липазы в адипоцитах. Но липолиз, термин, использованный для описания мобилизации жирных кислот, так что они могут потенциально использоваться, как топливо, не то же самое, что фактическое окисление этих жирных кислот для получения энергии в мышечной ткани.

Возможно, неудача некоторых испытаний показать потерю жира во время лечения ГР является результатом неудачи окислить липиды, которые ГР делает доступным в качестве потенциального источника топлива. По-видимому, это не тот случай, однако, поскольку исследование показало, что ГР фактически повышает окисление липидов, за счет окисления глюкозы, активируя т. н. цикл глюкоза – жирная кислота, где предпочтительное использование жира как топливного субстрата ингибирует использование глюкозы в качестве топлива (21) (Этот процесс фактически обеспечивает механистическое объяснение того, как прием ГР индуцирует резистентность к инсулину: когда больше жирных кислот используется в качестве топлива, клетки принимают меньше глюкозы для использования в качестве топливного субстрата, приводя к нетерпимости к глюкозе).

Дополнительно к стимулированию предпочтительного использования жира, как топливного субстрата увеличением его доступности повышенным липолизом, ГР, по-видимому, прямо стимулирует окисление липидов, возможно положительной регуляцией ключевых митохондральных энзимов, включенных в окисление энзимов (22).

Более того, другой хорошо известный эффект гормона роста – это уменьшение разрыва скелетных мышц во время голодания (23).Телеологически говоря, тело секретирует ГР в период ограничения калорий в попытке сохранить скелетные мышцы за счет повышенного окисления жира для топлива. Таким образом, в течение периода ограничения калорий, ГР отвечает за меньшую степень использования для получения энергии с предпочтительно окисляемым жиром.

Источники:

1. J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl):10-5 Effect of growth hormone on adipose tissue and skeletal muscle lipoprotein lipase activity in humans. Richelsen B

2. J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl):2-9 Effects of growth hormone on lipoprotein lipase and hepatic lipase. Oscarsson J, Ottosson M, Eden S.

3. J Endocrinol. 1993 May;137(2):203-11. Influence of growth hormone deficiency on growth and body composition in rats: site-specific effects upon adipose tissue development. Flint DJ, Gardner MJ.

4. Hum Reprod. 1997 Oct;12 Suppl 1:21-5. Hormonal control of regional fat distribution.Bjorntorp P.

5. Horm Res. 2000;53 Suppl 1:87-97. Growth hormone and adipocyte function in obesity Nam SY, Marcus C.

6. Pediatr Res 1996 Sep;40(3):450-6 Mitogenic and antiadipogenic properties of human growth hormone in differentiating human adipocyte precursor cells in primary culture. Wabitsch M, Braun S, Hauner H, Heinze E, Ilondo MM, Shymko R, De Meyts P, Teller WM

7. Endocrinology. 2003 Mar;144(3):967-74. Interrelationship between the novel peptide ghrelin and somatostatin/growth hormone-releasing hormone in regulation of pulsatile growth hormone secretion. Tannenbaum GS, Epelbaum J, Bowers CY.

8. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Jul;285(1):E163-E170. Epub 2003 Apr 01. Pulsatile and nocturnal growth hormone secretions in men do not require periodic declines of somatostatin. Dimaraki EV, Jaffe CA, Bowers CY, Marbach P, Barkan AL.

9. Pombo M, Pombo CM, Astorga R, Cordido F, Popovic V, Garcia-Mayor RV, Dieguez C, Casanueva FF. Regulation of growth hormone secretion by signals produced by the adipose tissue. J Endocrinol Invest 22(5 Suppl):22-6 1999

10. Endocrinology. 1998 Dec;139(12):4811-9. Hypothalamic mediated action of free fatty acid on growth hormone secretion in sheep. Briard N, Rico-Gomez M, Guillaume V, Sauze N, Vuaroqueaux V, Dadoun F, Le Bouc Y, Oliver C, Dutour A.

11. Med Sci Sports Exerc. 1995 Jul;27(7):1057-62. Physiological and performance responses to nicotinic-acid ingestion during exercise. Murray R, Bartoli WP, Eddy DE, Horn MK

12. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Mar;66(3):489-94. Enhanced growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing hormone after dietary manipulation in obese and nonobese subjects. Kelijman M, Frohman LA.

13. Am J Physiol. 1999 Nov;277(5 Pt 1):E824-9. Influence of obesity and body fat distribution on growth hormone kinetics in humans. Langendonk JG, Meinders AE, Burggraaf J, Frolich M, Roelen CA, Schoemaker RC, Cohen AF, Pijl H.

14. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Jul;82(7):2239-43. Evidence for an inhibitory effect of physiological levels of insulin on the growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in healthy subjects. Lanzi R, Manzoni MF, Andreotti AC, Malighetti ME, Bianchi E, Sereni LP, Caumo A, Luzi L, Pontiroli AE.

15. Metabolism 1999 Sep;48(9):1152-6 Elevated insulin levels contribute to the reduced growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in obese subjects. Lanzi R, Luzi L, Caumo A, Andreotti AC, Manzoni MF, Malighetti ME, Sereni LP, Pontiroli AE.

16. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Feb;284(2):E313-6. The influence of insulin on circulating ghrelin. Flanagan DE, Evans ML, Monsod TP, Rife F, Heptulla RA, Tamborlane WV, Sherwin RS.

17. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Oct 14;94(21):11381-6. Insulin and insulin-like growth factor-I acutely inhibit surface translocation of growth hormone receptors in osteoblasts: a novel mechanism of growth hormone receptor regulation. Leung KC, Waters MJ, Markus I, Baumbach WR, Ho KK.

18. Obes Res. 2003 Feb;11(2):170-5. Effects of growth hormone administration in human obesity. Shadid S, Jensen MD.

19. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Jul;87(7):3105-9. Short-term treatment with low doses of recombinant human GH stimulates lipolysis in visceral obese men. Lucidi P, Parlanti N, Piccioni F, Santeusanio F, De Feo P

20. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;25(8):1101-7. Low-dose growth hormone treatment combined with diet restriction decreases insulin resistance by reducing visceral fat and increasing muscle mass in obese type 2 diabetic patients. Nam SY, Kim KR, Cha BS, Song YD, Lim SK, Lee HC, Huh KB.

21. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Apr;88(4):1455-63. Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle. Bramnert M, Segerlantz M, Laurila E, Daugaard JR, Manhem P, Groop L.

22. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Dec;82(12):4208-13. Stimulation of mitochondrial fatty acid oxidation by growth hormone in human fibroblasts. Leung KC, Ho KK.

23. Diabetes. 2001 Jan;50(1):96-104. The protein-retaining effects of growth hormone during fasting involve inhibition of muscle-protein breakdown. Norrelund H, Nair KS, Jorgensen JO, Christiansen JS, Moller N